胶质瘤干细胞micror
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收稿日期:2010-12 -17;修回日期:2011 -04 -06 作者简介:梁朝辉(1979 ),男,博士,主治医师,主要从事胶质瘤基础与临床研究。通讯作者:焦保华(1954 ),男,教授,Email:jiaobh2000@163.com 胶质瘤及癌症干细胞抑制剂—MicroRNA34a 审校河北医科大学第二医院神经外科,河北 石家庄 050000 要:微小RNA( MicroRNA,miRNA) 是一类内源性、保守、稳定的非编码短单链 RNA, 在转录后水平调节靶基因表达。 miR34a 作为微小 RNA 家族一员,具有促进多种肿瘤生长的特点,并在胶质瘤中表达降低。 miR34a 能够借助多种机制 抑制脑胶质瘤细胞的生长,包括促进癌症细胞 cMet 、Bcl 原癌基因的表达、抑制Notch 信号转导、与抑癌基因 p53 形成 正反馈环路,达到抑制癌症细胞增殖的功效。 另外,miR34a 在抑制胶质瘤肿瘤干细胞分化为正常的血管细胞过程中起 重要作用,因此 miR34a 有也许作为恶性胶质瘤基因诊断的潜在靶点。 关键词:miR34a;胶质瘤;肿瘤干细胞;基因诊断 目前,对于胶质瘤患者的医治,虽然给予积极 的放疗、放、化疗等诊断措施, 但病人预后仍较好。

文献报道 ,WHO分级 级的胶质瘤患者平均生存期约 年,多形性胶质母细胞瘤患者平均生存期尚不足 年,寻找胶质瘤治疗的新靶点及诊断策略的调整,是我们当前亟待解决的困局。 miRNA 一类非编码小分子RNA, 是真核生物基因表达中 的一类负调控因子, 其与靶基因 mRNA3 非编码区完全或个别互补结合, 促进 RNA 降解、 抑制 RNA 转录及翻译,调节基因表达,从而推动蛋白水平的 调控凤凰体育APP,miRNA涉及胶质 瘤细胞的出现、增殖、 分化、 凋亡等功用, miRNA 常表达与胶质瘤形成紧密相关。miR34 Lau等人 2001年在线虫体内首先看到。 近来, Guessous 发现miR34 的亚单位———miR34 脑胶质瘤细胞的生长形成阻断作用及抑制炎症干细胞分化,从而达到促进胶质瘤生长的目的。 因此 本文就 miR34 在肿瘤中的探究做一解读,以阐述它在胶质瘤生长调控中的作用。 miR34家族 目前在近 50 种物种中看到了 83 成———miR34 ,三者都带有诱导肿瘤生长的特点。 其中 miR34 36.23 基因编码, 基因簇则由位于 11 号染色体 q23 基因编码。 小鼠体内, miR 34 主要在肺组织中表达 ,这项研究还说明除肺组织以外的所有组织中 miR34 的表达均超过miR34 表达,因此miR34 具有组织特异性。

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族在进化上相当保守,从低等生物到人类均存在保守的、单一同源识别序列 与疾病开始,研究者发现 miR34 具有促进婴儿神经母细胞瘤生长及抑制癌症细胞增殖的功能 在短短的时间内,人们几乎同时看到miR34 腺癌[10] 、非小细胞肺癌 [11] 等多肿瘤中表达降低或 缺失,并且它们得出 miR34 表达降低或缺乏与疾病的出现及癌症细胞凋亡之间的关系密切, 而且 miR34 表达水平无法体现患者的疗效。除此之 外,在结肠癌 [12] 、口腔鳞状细胞腺癌 [13] 及恶性黑色 [14]中发现 miR34 CpG岛甲基化现象, 且与疾病的转移密切相关。因此, 可以说 miR 34 表达降低在疾病的出现、发展过 程中是一种普遍现象。 p53p53 作为更重要的抑癌基因, 通过其下游因子 的激活调控细胞的生长与增殖, 随着对 MicroRNA 认识的渐渐增多, miR34 家族是否参与了 p53 络调控的探究,引起了研究者的极大兴趣。 He p53野生型及缺失型鼠胚胎成纤维细胞中 RTPCR miR34 的表达与p53 基因密切相 Tarasov[16] 通过建立肺癌 H1299 细胞系 p53 InternationalNeurology 2011,38 因激活模型,发现激活 p53 或抑制 p53 表达后, miR34 表达明显下降,探索其出现成因是因为 miR34 p53经典结合区域存在相似的回文序 目前研究看到,miR34 接受p53 基因调 控的同时, 通过一定方式也无法调整 p53 基因, p53 激活引起 miR34 过表达,miR34 的过表达无法抑制 E2 F3 SIRT1基因, 从而上调 p53 p53基因则无法再次激活 miR34 形成p53 正向调节环路[17] p53激活后,具有促进炎症细胞生长, 诱导癌症细胞凋 亡的功能 [13] Li[18] 发现多形性胶质母细胞瘤中 miR34 人发现,p53 野生型多形胶质母细胞瘤miR 34 的表达高于p53 突变型, 但是 p53 野生型多形胶质母细胞瘤组织和正常脑组织中的 miR34 表达水平差异更小,推测多形性胶质母细胞瘤中 p53 的突变并不完全因为 miR34 表达降低导致胶质瘤干细胞microrna,同样 miR34 的表达降低应当亦有其他原因的一同参加。

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在胶质瘤中表达下调对胶质瘤中 microRNA 的研究源于 Ciafre 2005年应用 miRNA 芯片技术测试 245 miRNAs在胶质瘤中的表达。 目前, 与胶质瘤密切 相关且他们研究众多的 MicroRNA, 主要分为两大 类,第一类在胶质瘤中呈高表达或抑制炎症细胞增 miRcro21 miRcro123 miRcro221 ;第二类在胶质瘤中呈低表达或带有抑 制疾病细胞凋亡的 MicroRNA 包括: miRcro 128 miRcro181 miRcro181 miRcro146 miRcro124 、miRcro 137 随着对miR34 家族成员 研究的逐步减少, 近来, Guessous 在人多形性胶质母细胞瘤中表达降低, 对于 miR34 p53突变有关;多数胶质瘤,染色体 的缺失与染色体臂缺失有关,70 号染色体p36 区,因此 miR34 表达弱化部分是因为基因缺乏导致[20] 支持Lodygin [21] 报道的多种肿瘤 CpG 岛异常甲基化能够 抑制 miR34 缺失发生频繁,推测 miR34 表达增加与染色体失衡密切相关。 然而非小细胞肺癌 miR34 作用方式miR34 可以作用于包括那些原癌基因在内的特定靶点, Guessous 首先看到miR34 可以阻断人胶质瘤和髓母细胞瘤细胞株原癌基因 cyclindependent kinases 作用的直接靶点。

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但针对血小板源性生长因子受 derivedgrowth factor receptor alpha PDGFRA) 蛋白却没有影响 [18] 能够阻断胶质瘤和髓母细胞瘤细胞株的生长、 增殖, 但对人星形 细胞仍没有此作用 [22] ,推测其原理是因为 MiR34 可以促进癌症细胞中高表达的原癌基因,达到疾病生长促进的目的,而正常星形细胞中的原癌基因表 达水准相当低, 所以向正常星形细胞内凋亡 miR 34 不会引起正常星形细胞生长缓慢或死亡,这就启示他们可以借助向疾病干细胞内凋亡 miR 34 ,抑制炎症细胞的生长,从而应用于恶性肿瘤 的临床诊断。 另外,miR34 还可以作用于 Bcl E2F3 基因。 Bcl 蛋白成为一种原癌基因的产物在大多数肿瘤中都有过于表达, 具有抗细胞增殖功能, 在疾病的出现、 发展及其耐 药性等方面具备重要功用 [23] [24]通过对神 经母细胞瘤细胞株中 miR34 表达调控的探究,发现抑制 MiR34 高表达无法避免Bcl 少,抑制Bcl 蛋白的制备。有探究表明 蛋白的SW480 细胞系转染 miR34 能够增强肿瘤细胞对手术用药的敏感性。 E2 是一组能够编码转录调节因子的遗传,其家族成员在哺乳 动物细胞周期的 G1 期转变过程中扮演着重要角色。

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Welch Tazawa等人 [9,25] 研究发现 miR34 能直接作用于E2 基因,通过降低其多肽的表达 影响细胞周期。 Akao [26]向耐药的结肠癌 DLD1 细胞株转染 miR34 氟尿嘧啶的西药敏感性,其原理主要是借助 miR34 靶向sirt1 E2F3 基因发挥功用。 Zenz [27]研究发现慢性 淋巴细胞白血病中 miR34 表达减少,这种现象与p53 突变,肿瘤细胞耐药性、 DNA 受损及细胞增殖 减少有关。 提示他们可以借助检测 miR34 水平来判断病人病程及其对手术用药的敏感性,而且,也可以借助提高 miR34 表达水平,来防治化 疗耐药性的出现。 对胶质瘤肿瘤干细胞恶性度及分化的影响 Guessous 瘤干细胞内凋亡miR34 能够促进癌症细胞增殖、迁移、诱导癌症细胞发生增殖、 使细胞停滞于 G1 期的功能,并且它们还看到转染miR34 的肿瘤干细胞,肿瘤干细胞特异性标记物 CD133 NESTIN表达增加, 同时伴有星形细胞特异性标 GFAP表达的增高, 这表明 miR34 具有抑制炎症干细胞分化成熟为星形细胞、神经元及少突胶 质细胞的潜力。 这也启示他们, 通过增加 miR34 表达水平促进分化成熟的恶性肿瘤细胞的生长及抑制炎症干细胞的分化,从而达到治愈胶质瘤的目 结语miR34 作为一种肿瘤生长促进因子,在胶质 瘤中表达下调。

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miR34 能借助多种机制促进脑胶质瘤的生长, 包括促进原癌基因的表达、 阻断 Notch 信号通路的转导, 并且在抑制胶质瘤肿瘤干 细胞的分化、抑制恶性肿瘤细胞凋亡等方面具备重 要作用,因此 miR34 有也许作为恶性胶质瘤基因诊断的潜在靶点。 然而, 有关 miRNA 的研究还存 在许多难点, 作用方式的多态性、调控 机制的复杂性使得同一种 miRNA 可以靶定不同的 基因,由其带来的链锁反应仍还未知。 另外, miR NA 稳定性差、半衰期短、 作用机理、 靶基因的选取 及怎样有效地将 miRNA 在体内成功导入靶细胞, 都必须更进一步的深入探究。 Adjuvanttreatment anaplasticoli godendrogliomas Cochranedatabase syst Rev LeeYS AnnuRev Pathol :199277 LaTorre etal 221upregulation humangrade II IVastrocytic tumors :32532 LauNC, Lim LP, Weinstein EG,et al Anabundant class tinyRNAs probableregulatory roles Caenorhabditisele gans 858862 etal tumorsuppressive braintumors gliomastem cells CellCycle :10311036 etal aberrantCpG methylation multipletypes CellCycle 25912600 BommerGT凤凰体育APP, Gerin etal mediatedactiva tion miRNA34candidate tumor suppressorgenes CurrBi ol :12981307 KatoM,Paranjape T,Mller RU,et al Themir 34 microR NA DNAdamage response humanbreast cancer cells :24192424 StallingsRL. MicroRNA34 potentialtumor suppressor inducingapoptosis neuroblastoma cells :50175022 etal MicroRNAmiR34 inhibits human pancreatic cancer tumor initiatingcells PLoSOne etal prognosticmarker surgicallyresected non celllung cancer etal Epigeneticsilencing celltranslocation gene associated CpGisland methylation colorectalcancer Cancer Res 41234132 etal inhibitsmigration Metexpression humanhepatocellular carcinoma cells CancerLett 4453 CalinGA,Villanueva etal microRNADNA methylation signature humancancer metastasis ProcNatl Acad Sci USA凤凰体育, 2008 1355613561 HeXY, Lim LP, et al microRNAcomponent p53tumour suppressor network :11301134 etal Differentialregulation p53revealed massivelyparallel sequen cing p53target inducesapoptosis CellCycle :15861589 LowensteinCJ repression SIRT1regulates apoptosis ProcNatl Acad Sci USA, 2008 :1342113426 etal inhibitsglioblastoma growth targetingmultiple oncogenes CancerRes :75697576 CiafrSA, Galardi ,MangiolaA,et al Extensivemodulation primaryglioblastoma BiochemBio InternationalNeurology 2011,38 physRes Commun :13511358 HollandEC,et al Alleliclosses 19q13 histologicclassification kbminimal deleted region candidatetumor suppressor gene ClinCancer Res etal aberrantCpG methylation multipletypes CellCycle :25912600 etal Interactionsbetween PTEN Metpathway MolCancer Ther :376385 etal PhosphoAkt mediates multi drug resistance gastriccancer cells through regulation ExpClin Cancer Res :261268 ColeKA胶质瘤干细胞microrna, Attiyeh EF, Mosse YP, et al functionalscreen identifies miR34 candidateneuroblastoma tumor sup pressor gene MolCancer Res 735742 etal Tumorsuppres sive miR34 inducessenescence likegrowth arrest through modulation humancolon cancer cells ProcNatl Acad Sci USA, 2007 etal microRNA34 expressioncauses drug humancolon cancer DLD1 cells CancerLett 197204 etal chemotherapyresistance network chroniclymphocytic leuke mia 38013808 收稿日期:2011-02 -16;修回日期:2011 -04 -26 作者简介:陈剑,男,(1969 ),山东人,医学博士,副主任医师,副教授,硕士生导师,主要从事胶质瘤的基础及临床研究。

李新钢:男,(1959 ),医学博士,主任医生,教授,博士生导师,主要从事胶质瘤的基础及临床研究。逆转肿瘤细胞对 TRAIL 耐药的研究进展 山东省济宁市第一人民医院神经外二科,山东威海 272111 山东大学齐鲁医院神经外科,山东烟台 250012 要:肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(tumor necrosis factorrelated apoptosisinducing ligand,TRAIL) 为近年来看到的 TNF 超家族新成员,因其特异性诱导癌症细胞增殖凤凰体育APP,而对正常细胞无毒性,近年来成为在抑制癌症细胞增殖研究的热点。 随着研究的深入,发现TRAIL对肝细胞的损伤及部分癌症细胞对TRAIL 的耐药限制了其进一步的临床应用。 本文将就近 年来在逆转肿瘤细胞对 TRAIL 耐药的思路上做一评述。 关键词:肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体;抗药性;肿瘤耐药 tumornec rosis factor relatedapoptosis inducing ligand, TRAIL) 发现为人类确诊癌症开辟了一条新的方式,其选择性诱导癌症细胞增殖凤凰体育APP,且对正常组织细胞没有明显 毒副作用的特点越来越受到他们的关注。

化疗是 恶性肿瘤辅助诊断的一个主要方法,然而化疗用药 的毒副作用往往让治疗陷入困境,而且不断出现的 肿瘤耐药性也给继续有效化疗带来新的挑战。 此寻求一种可以有效杀伤肿瘤细胞,又不会产生严重毒副作用,且在诊断过程中极少形成耐药,或者 即使造成耐药也无法较好克服的医治方案是疾病 治疗努力的方向之一。 TRAIL及其受体的分子特性 TRAIL 为近年来看到的 TNF 超家族新成员胶质瘤干细胞microrna, 1995 从人心肌cDNA 文库中克隆出与 细胞增殖配体 具有较高同源性的TNF 超家族成员,命名为 Apo2 TNF相关的自噬配体 TRAIL。 广泛分布于人体多 种组织,如胎肝、 胎肾以及成人肺、胸腺、

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