来曲唑 促排卵 > 来曲
来曲唑 促排卵 > 来曲
来曲唑 促排卵 > 来曲
来曲唑 促排卵 > 来曲
来曲唑 促排卵 > 来曲
来曲唑 促排卵 > 来曲
来曲唑 促排卵 > 来曲

来曲唑促排卵研究进展

无排卵或排卵障碍是导致不孕的主要因素之一。促排卵治疗是辅助生殖技术(assisted reproductive technology,ART)中关键的一步,应用于排卵障碍造成的不孕症治疗,或用于有正常月经的超排卵助孕技术。现在通常常见的促排卵药物有克氯米芬(clomiphene citrate,CC)、人绝经期促性腺激素(human menopausal gonadotropin,HMG)、促卵泡素(follicle stimulating hormone,FSH)、促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasing hormone agonist,GnRH-a)、促性腺激素释放激素颉颃剂(GnRH antagonist,GnRHA)、生长激素(growth hormone凤凰体育,GH)等,并且在实际操作中按照患者的详细状况而建立众多治疗方案。这些促排卵药的应用为获得多个卵子提供了保证。但是,又可以直接或间接制约内源性激素平衡,干扰子宫内膜的正常发育和卵巢与胚泡发育的同步性,影响内源性甾体激素对子宫内膜的生理调节作用,使子宫内膜不同于自然周期,从而影响胚泡的受孕和卵子发育,导致临床妊娠率较低,约28%[1-2]。此外,若使用不当还会造成不良反应,如堕胎、多胎、早产、孕期合并症,甚至出现严重的卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)。 石家庄市人民医院生殖医学科赵敏英

用于诊断雌激素依赖性疾病的芳香酶抑制剂(aromatase inhibitors,AIs)——来曲唑(letrozole, LE),其促排卵作用已造成国内外学者的关注,近年来对其的研究跟应用十分多。

1来曲唑促排卵简史

1997年LE应用于动物促排卵研究[3]。Mitwally M等[4]正式将其应用于临床,取得了良好的结果,证实了LE有类似CC的促排卵作用。从此,国外多家生殖中心的临床研究也显然了LE的促排卵疗效。双盲随机对照试验也说明,LE有利于卵泡生长的疗效[5]。Casper R F[6]分析跟总结了LE促排卵的体系与优越性,提出了LE可能作为新一代促排卵药物。

2来曲唑的药代动力学

LE化学名为4,4’-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)-亚甲基]-双-苄腈,是一种口服的非甾体高效选择性的第三代芳香化酶抑制剂,为人工制备的苄三唑类衍生物。与雌激素生物制备的限速酶——P450芳香化酶(aromatase cytochrome P450,P450arom )中的亚铁血红素可逆性结合凤凰体育APP,1 mg/d~5 mg/d的用量能促进雌激素水平的97%~99%,对酶的减缓程度可达99%以上,显著增加雌激素水平[7]。P450arom是位于染色体15q21.2区位的CYP19基因编码产物,可分别将雄烯二酮和激素转化为雌酮和胆固醇。

LE由于选择性高,不妨碍其他甾体激素生物制备。口服LE后用药很快在胃肠道被完全吸收,1 h达最高血药含量,并迅速分布至组织间;其半衰期短,约48 h(范围30 h~60 h),可以迅速从体内被消除;生物利用度高,达99.9%[8];血清蛋白结合率低(60%);被消除主要借助代谢成无药理功效的巯基代谢产物的方式,几乎所有LE代谢产物和约5%原药通过血液排泄。各项临床前研究证实,LE对身体各系统及靶器官没有潜在的毒性,无显著禁忌症,安全且相对价廉。

3来曲唑促排卵的机制

促排卵技术的动因基于卵子发生、卵泡生成的基本理论。排卵功能的完善,主要依赖于下丘脑-垂体-卵巢轴的正负反馈的正常调节。LE 的促排卵机制至今尚不非常明确,推测或许分为两个别[9]。

3.1中枢作用

卵巢产生循环中的雌激素和脑局部形成的雌激素可对下丘脑-垂体-性腺轴形成负反馈作用,从而让脑部促性腺激素的积聚减少。应用LE阻断雌激素的形成(可同时促进子宫和脑部中雌激素的生成),可解除雌激素对下丘脑-垂体-性腺轴的负反馈抑制作用,促使内源性促性腺激素分泌减少,刺激黄体发育。中枢雌激素减少的同时可使血中激活素水平下降,通过对促性腺激素的直接刺激作用而让FSH的合成减少。

3.2外周作用

在卵巢内部,LE于肝脏水平阻断雄激素向雌激素的转化,导致雄激素在黄体内释放来曲唑 促排卵,从而提高FSH受体的表达,扩大FSH效应,并导致卵泡发育[10]。同时,卵泡内雄激素的耗竭可刺激胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)及其它自分泌和旁分泌因子的表达较多,在外周水平通过IGF-1系统提升卵巢对激素的反应性[11]。

4来曲唑用于促排卵的优越性

用药物对卵巢进行刺激以受到适度多数的卵子,同时应给与高质量的卵子,不能单纯地以追求卵子数量为目标;用药后体内的内分泌环境及子宫内膜条件应适合胚胎的受孕、生长、发育,致畸风险小;尽量避免副作用;整个过程可以被调控等。促排卵新药物—来曲唑的临床应用在这种方面都表现出很大优势。

4.1LE可促使单一排卵

接近于身体的自然周期,降低多胎和子宫过度刺激综合症发生率。由于LE不与雌激素受体(estrogen receptor,ER)结合,故中枢反馈模式是建立的,而且半衰期短。当优势卵泡生长、雌激素升高时,对下丘脑-垂体的负反馈起作用,抑制FSH的生成并造成小卵泡的闭锁。因此在大多数情况下,仅选择一个优势卵泡发育成熟并受孕,降低多胎和OHSS发生率[12]。据报道,LE刺激周期排卵前的血清雌二醇(estradiol,E2)水平与自然周期没有明显差别,说明LE使排卵前血清E2保持在生理范围[13]。Casper R F[6]统计了三家生殖中心3 748例不同促排卵方案的妊娠率数据,LE 2.5 mg组为14%、LE 5 mg组为16%,LE+FSH组为20%,明显好于CC组(8%)和自然周期组(9%),应用LE与应用CC的多胎妊娠率是4.3%和22%,具有极明显变化。

4.2LE对子宫内膜容受性影响小,更有利于胚胎着床,降低流产率

LE不降低子宫内膜上ER数目,不颉颃雌激素的功效,没有类似CC对ER的降调节,同时,LE半衰期短,从而对子宫内膜和阴道粘液不造成不良反应,随着卵泡的生长发育其排泄减少的雌激素能够顺利作用于生殖系统各组织,使阴道粘液性状良好,有利于精子穿行,尤其在黄体发育早期,能使子宫内膜能充分生长,从而为胚胎种植创造了更好的条件[5]。

LE优于CC,改善了ART的流产率。Cortnez A等[13]报道,LE可使排卵障碍性不孕患者在超促排卵中的E2水平接近自然周期,提高黄体中期孕酮(progesterone,P)水平,使子宫内膜正常发育,子宫内膜表面与自然周期相比来曲唑 促排卵,出现更为丰富的胞饮突(pinopode,pp)。章汉旺等[14]报道,LE与CC促排卵相比,不影响大鼠着床期子宫内膜超微结构和相关白血病抑制因子(leukaemia inhibitory factor,LIF)基因的表达。李艳萍等[15]报道,LE和CC都不妨碍植入窗期子宫内膜中整合素αⅤβ3的表达,而LE没有类似于CC增强基质金属蛋白酶组织促进因子-3(tissue inhibitor of matalloproteinases-3,TIMP-3)表达的作用,表明LE用于促排卵时基本不干扰胚胎对植入窗期子宫内膜的黏着和侵入。Bao S H等[16]证明了LE是降低了子宫同源框基因10(homeobox 10,HOXA10)的表达,而没有影响整合素αVβ3的表达,而CC组小鼠子宫即下降了HOXA10的表达,又影响了整合素αVβ3的表达。

在Sohrabvand F等[17]的研究中凤凰体育,CC组的足月妊娠率为10%,LE组为34.5%,足月妊娠率有明显增加。

4.3LE可减少对子宫内膜监测的数量。

LE作为促排卵药物,在体内迅速吸收并超过峰值,快速完全消除,从而在排卵和胚胎产生时,循环中的LE可超过几乎忽略的水准,对子宫内膜容受性影响小,因此凤凰体育APP,应用过程中对内膜监测次数能显著降低,在这方面比应用CC或FSH体现出巨大优势。Barroso G等[18]认为,LE对内膜没有明显的负作用,整个促排卵过程中,可减少对内膜的检测次数。

4.4减少促卵泡成熟激素的使用量凤凰体育,降低外源性促性腺激素的影响

LE用于促排卵的主要特点是促发单个卵泡,这方面对多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)女性特别必要,但是宫腔内人工授精(intro-uterine infemination,IUI)排卵过程中,得考虑患者年龄等状况,更多之后希望有2个~3个卵泡发育,加小剂量FSH(50 IU/d~75 IU/d),发挥其对卵泡的募集作用,用药时间能提早到E2水平,从而有足够的时间使内膜继续生长,同时也导致了应用大剂量FSH会带给的负面影响。

在控制超促排卵(controlled ovarian hyperstimulation,COH)和IUI中联合使用LE,结果周期所需的FSH剂量明显减少,成熟卵泡数目下降,而卵巢厚度、FSH注射天数、雌激素水平无统计差别。表明LE能够提升患者对FSH的敏感性,减少FSH用量,克服超生理剂量雌激素对卵巢及卵子的毒性作用[8,19]。

4.5来曲唑的应用前景

应用LE诱导排卵,主要分为单独用药和与FSH或其它药物联合应用两种方法,可采用单剂量方案跟多剂量方案[20]。尤其单剂量方案显示LE促排卵有极大应用前景,即在月经第3天一次性口服单一剂量的LE 20 mg。有以下优点[21]:①可以在月经早期最大限度地促进E2的浓度;②使LE在种植窗期和胚胎发育关键期前可以很完全地从体内代谢排出,对人体、排卵、早期胚胎发育更安全,而且食用也较便于。

多剂量方案为排卵第3天~第7天或第5天~第9天,口服LE 2.5 mg/d~5.0 mg/d。目前却不知道LE的最佳剂量,但5 mg/d×5 d看来最为有效[12,20]。据报道,单次帮药与5d给药的抑制排卵率相似[22]。

4.6临床应用

尤其对克氯米芬治疗反复失败患者、多囊卵巢综合症患者跟卵巢癌患者应用上,较克氯米芬具有显著优势。LE主要适应于内源性雌激素对促性腺激素释放起张力性负反馈作用,即WHOⅡ型无排卵不育妇女,但下丘脑性无月经或肾脏衰竭即WHOⅠ及Ⅲ型无排卵不育妇女通常不采用(按照WHO对不排卵可分三型:I型为患者内源性促性腺激素水平跟雌激素水平低,用黄体酮撤退不来月经者;Ⅱ型为病人体内有一定的促性腺激素水平跟雌激素水平,用黄体酮撤退可来月经者;Ⅲ型为卵巢性闭经)。

LE可以减少卵巢低反应者对FSH的反应。Garcia-Velasco J A等[23]对147例体外受精(IVF)中因卵巢反应低而取消周期的患者,在下一周期中使用LE,结果获卵数明显下降,每移植周期妊娠率达41.7%,改善了IVF周期低应答者的妊娠结果。据统计,有20%~25%的不孕症患者对CC抵抗。李艳萍等[24]对22例CC反应不良病人食用LE后有13例发育出优势卵泡,证实LE有促卵泡生长的功效,并对CC反应不良病人有一定效果;成熟卵泡破裂排卵率高,对生殖系统及身体的副反应小。

PCOS占生育年龄女性的5%~10%,为无排卵性不育患者的30%~60%,甚至有报道高达75%。对FSH的过于抑制是PCOS患者的特点之一,可能是因为肾脏生成过多的雄激素在脑中经由芳香化作用转换为雌激素的结果。LE可同时促进子宫和脑部中雌激素的生成,因此,LE可使FSH的积聚大大增加并造成之后的卵子的生长发育和月经。但实际上,PCOS患者FSH的生成却受到血循环中高浓度的抑制素(inhibin)的拮抗,且抑制素不受LE的妨碍来曲唑 促排卵,加上LE不占据脑中的ER,卵泡的生长发育所伴随的循环中雌激素和抑制素浓度的增高将造成负反馈作用的出现,进而促进FSH的生成,避免卵巢过度减少跟OHSS以及多胎的出现。Sohrabvand F等[17]采用联合二甲双胍和LE方案治疗CC抵抗PCOS患者,疗效与联合二甲双胍和CC的根治方案相比,血清雌激素及平均卵泡雌激素水平显著增加,子宫内膜厚度明显增厚,获得了更高的足月妊娠率(分别为34.5%和10%)。

目前乳腺癌化疗用药(特别是烷化剂)会引起早期卵泡的病变,导致卵巢功能早衰和性病;化疗后需进行大约5年的他莫昔芬(tamoxifen,TAM)治疗,使保留生育功能的患者亦不能在短时间内妊娠。乳腺癌患者希望既可以保存生育能力,又保证体内雌激素水平不下降,同时还能受到可接受的IVF妊娠率,可以选取LE促排卵方案。Oktay K等[25]对60例乳腺癌患者研究显示,TAM/FSH-IVF组和LE-IVF组发育卵泡数目、成熟卵子数跟胚胎数目众多,而该两组E2峰值水平较低;随访(554 d±31 d)后,肿瘤复发率IVF组和空白对照组无明显变化(3/29、3/31),表明对乳腺癌患者来说,LE方案是一种安全可行的促排卵方案。

4.7来曲唑促排卵副作用小、安全性好、致畸形率小

LE促排卵的剂量小、时间短、不良反应少、耐受性好。长期大用量服用LE可能会出现轻微到重度的发红、恶心、疲劳、失眠等不适[26],主要是因为服用期间体内低雌激素水平而导致。LE代谢快,半衰期仅48 h,一般经5个半衰期(10 d)后,可能在身体内完全消除,即在着床期、胚胎发育初期及其胎儿肝脏产生敏感期(妊娠12周内),已无残留作用,因此用LE促排卵是一种安全的选用[27]。LE的动物实验(大、小鼠)研究看到,LE有潜在的致畸作用,但是到现在为止,尚无LE致人类胚胎及胎儿畸形的报道[28]。Tulandi T等[29]对多家生殖中心应用LE或CC后出生的911例新生儿(即LE组514例,CC组397例)进行统计发现,在CC组中有7例先天性心脏异常(发生率为1.8%),在LE组仅有1例(发生率为0.2%),具有明显差异性(P

5展望

LE与CC和促性腺激素类药物相比显示出一定优势,在临床治疗中的地位逐渐突显,对其的深入探究将为辅助生育技术的演进开辟更广阔的应用前景。目前有很多学者觉得在未来20年内LE将会取代CC作为第一线的促排卵药物[6]。

但是LE对胚胎质量,子宫内膜的生长发育,性激素水平,胚胎着床期各种分子的表达或者妊娠后期影响,仍必须进一步的构建;对生育后代有无长期制约,还有待于临床更大样本深入考证;针对不同患者确诊方案个体化、用药的最佳剂量和更适时间也是待进一步研究。

Copyright © 2012-2018 凤凰体育APP 版权所有

琼ICP备xxxxxxxx号